歯周病について調べていると、Porphyromonas gingivalis（Pg菌）に次いで、頻繁に名前をみかける細菌があります。それがFusobacterium nucleatum（Fn菌）です。
今日はこの菌について掘り下げていくよ。みんなでFn菌博士を目指そう！
またずいぶんとマニアックな話を…
Fn菌は以下のような特徴があります
- 歯垢の増殖を促す「つなぎ役」
- 口臭の原因物質である硫黄化合物の産出
- 胃酸への耐性
- 大腸がんへの関与と治療抵抗性
単に歯周病の原因となるだけではなく、他の菌の増殖を促したり、離れた臓器へ移動して影響を与えたりといった、多彩な挙動をみせる菌です。
今回の記事では、これらの特徴について、分かっている範囲で一つずつ解説していきます。
形、接着因子、他の菌との関係、菌株差などを知ることで、Fn菌がなぜこれほど多くの研究分野に登場するのか、そして歯周病の恐ろしさや口腔ケアの大切さがよく分かります。
Fn菌とは？
Fn菌は、グラム陰性、非運動性、芽胞を作らない偏性嫌気性の桿菌です。顕微鏡では細長く、両端が尖った紡錘形に見えます。属名のFusobacteriumは、ラテン語で紡錘を意味する「fusus」と、細菌を表す「bacterium」に由来します。種小名の「nucleatum」は「核をもつように見える」という意味で付けられた名称です。
主なすみかは口腔、とくに歯肉縁下プラークで、健康な人の口からも普通に見つかります。普段から存在しうる一方、細菌叢や局所環境が変化すると病原性を示す「パソビオント」として捉えると分かりやすいでしょう。[1]
パソビオント（Pathobiont）
宿主のマイクロバイオームに本来存在する生物であり、特定の環境的または遺伝的変化によって病原性を持ち、病気を引き起こす可能性がある生物。
Janoff EN, Gustafson C, Frank DN. The world within: living with our microbial guests and guides. Transl Res. 2012 Oct;160(4):239-45. doi: 10.1016/j.trsl.2012.05.005. Epub 2012 Jun 22. PMID: 22732305; PMCID: PMC6440546.
Fn菌の亜種、菌株差
従来、Fn菌にはnucleatum、polymorphum、vincentii、animalisなどの亜種があると整理されてきました。ところが、ゲノム解析が進むにつれて、これらを別種として扱う分類も使われるようになっています。そのため、最近の論文でいう「狭い意味のF. nucleatum」と、過去の論文で亜種群をまとめた「広い意味のF. nucleatum」が一致しないことがあります。[2]
さらに、同じ亜種の中にも菌株差があります。接着できる相手、酸への耐性、炎症を起こす力、腫瘍への定着しやすさが同じとは限りません。「Fn菌であれば、どの菌株も同じ性質をもつ」とは言えず、そういう意味では、患者間の感染制御なども重要です。
Fn菌のブリッジング（架け橋）機能
みなさんは、歯周病などの原因となる歯垢が口腔内でどのように形成されるかご存じでしょうか。
急に聞かれると難しいですね。なんか細菌が集まって歯垢になるイメージはありますけど。
実は結構複雑なんだよね。口腔環境にもよるけど、細菌の増え方にも順番というか、段階があるんだ。
歯垢は、細菌が無秩序に積み重なった塊ではありません。まず、酸素がある環境でも増えやすいレンサ球菌やActinomyces属などが歯面に付着します。これらの初期定着菌が酸素を消費し、周囲の酸化還元電位が下がると、嫌気性菌が生きやすい環境が生まれます。
Fn菌は偏性嫌気性菌ですが、バイオフィルムを形成した状態では浮遊しているときより酸素に耐えやすくなります。初期定着菌と結合しながら、より嫌気的になった成熟プラークへ後期定着菌を迎え入れることになり、これをブリッジング（架け橋）機能といいます。固定された一本の橋があるというより、プラークが成熟していく時間的・空間的な中間地点を担う、というイメージです。[1,3]
多種類の菌や宿主細胞に結合する接着因子
Fn菌は多数の接着因子を持っており、これが多種の菌との結合を可能にしています。興味深いことに、相手や条件に応じて、複数の表面分子を使い分けているのです。なかでもよく研究されているのが、以下で紹介するRadD、Fap2、FadAというタンパク質です。
RadD：初期定着菌との結合を支える
RadDはFn菌の外膜にある大型の接着タンパク質です。レンサ球菌など、グラム陽性の初期定着菌との共凝集に重要です。RadDを欠く変異株では、Streptococcus sanguinisと一緒に培養しても、親株で見られる立体的な混合バイオフィルムが形成されませんでした。Fn菌の「橋渡し」が、実際の分子によって支えられていることを示した研究です。[4]
Fap2：Pg菌や宿主の糖鎖を見分ける
Fap2は、ガラクトースを含む糖鎖を認識する外膜タンパク質です。Fap2を失ったFn菌は、Pg菌とのガラクトース依存的な共凝集や宿主細胞への結合が弱くなります。[5] のちに、大腸がん細胞の表面に多いGal-GalNAcという糖鎖を認識し、腫瘍へ集まりやすくする仕組みにもFap2が関わることが分かりました（後述）。
FadA：宿主細胞に接着し、細胞間の結合へ作用する
FadAは、細菌同士をつなぐ働きより、宿主細胞への接着・侵入で知られる接着因子です。血管内皮細胞のVEカドヘリンに結合して細胞間接着を変化させ、内皮の透過性を高めることが実験で示されています。[6] 大腸上皮ではEカドヘリンとの結合が研究され、がん関連シグナルとの接点になりました（後述）。
相手ごとに使う分子が違うなら、どれか一つを止めても、別の経路でくっついてしまいそうですね。
ご明察。RadDはアルギニンで、Fap2はガラクトースで結合が邪魔される。因子ごとに弱点が違うから、一つ潰せば済む話じゃないんだよ。
Pg菌との複雑な協調関係
Pg菌は、成熟した歯肉縁下バイオフィルムに加わる後期定着菌です。Fn菌はPg菌と直接共凝集し、すでに形成された細菌群へPg菌が加わるための足場になります。Fap2を介した糖依存的な結合は、その一つです。
ただし、Fn菌とPg菌の関係を「いつでも互いの病原性を高める」というわけではありません。Fn菌と結合する速度や、糖によって結合が阻害されるかどうかはPg菌の菌株によって異なり、ほとんど共凝集しない組み合わせもあります。両者は同じバイオフィルムに暮らす協力相手ですが、環境や菌株、観察する現象によって関係が変わることが分かっています。[5,7]
Fn菌と口臭
Fn菌は、システインやメチオニンなど硫黄を含むアミノ酸を分解します。システインからは硫化物、メチオニンからは揮発性のチオールが生じます。こうした揮発性硫黄化合物は、口臭を構成する主要な物質です。[8]
もちろん、単にFn菌が増加すれば口が臭くなる、というわけではありません。例えば、記事の冒頭で言及したPg菌なんかも、口臭の原因になることが知られています。
口臭は基本的に多菌種による現象で、特定の菌種を「主要な原因」と断定するのは難しいです。舌苔、歯周病、唾液量、ほかの嫌気性菌、耳鼻咽喉科疾患などで口腔内の環境が悪化したり、口腔内細菌叢のバランスが大きく崩れると、口臭もきつくなりやすいです。
それでも、Fn菌は口臭に関わる菌の中で主力級の一つです。単にバイオフィルムをつなぐだけでなく、自ら硫化水素やメタンチオールなどのにおい物質を作ります。Fn菌は、構造と代謝の両面から口臭に関わる菌なのです。
Fn菌の口腔内分布
Fn菌がよく調べられているのは歯垢と歯周ポケットですが、口腔・咽頭の別の部位にも現れます。感染根管の培養研究では、壊死歯髄を伴う未治療根管からFn菌が分離されています。[9]
反復性扁桃炎の扁桃実質を調べた古い培養研究でも、Fn菌は主要な嫌気性菌の一つでした。[10] ただし、扁桃炎でよく話題になるFusobacterium necrophorumとは別の菌です。根管や扁桃から見つかったことは、その部位の混合細菌叢にFn菌が参加していることを示しています。
Fn菌の胃酸耐性について
私たちは、唾液と一緒に大量の口腔細菌を毎日飲み込んでいます。それでも健康な大腸では、Fn菌は一般に多い菌ではありません。口から腸へ移るには、まず胃の強い酸性環境を通過する必要があります。
2025年の研究では、19種類の口腔細菌を使った模擬胃環境で、Fn菌がpH 1.5でも高い生存性を示しました。酸にさらされたFn菌では、細胞膜のエルカ酸という一価不飽和脂肪酸が増加していました。この合成に関わるFnFabMの働きを薬剤で抑えると、酸への生存性が低下し、マウスの胃と空腸で検出される菌量も減りました。[11]
細胞膜の脂肪酸組成を変えて、強い酸性環境でも膜の機能を保つ。これが現在想定されているFn菌の胃酸耐性メカニズムの一つです。
pH1.5というと、かなり強い酸ですよね。そんな環境で耐えるなんて、Fn菌おそるべし。唾液と一緒に飲み込まれた細菌は、みんな胃酸で死滅すると思ってましたよ。
胃酸に強力な殺菌作用があるのは事実だけどね。ただ、Fn菌は膜の脂肪酸を入れ替えて耐えちゃうことがある。
まあ、飲水や食事の後は普通に薄まって胃内のpHが低下するし、PPIなどの胃薬を服用している患者さんはそもそも胃酸が減少しているからね。
Fn菌に限った話ではないけど、胃酸が何もかもを溶かしてくれるわけではないから、その作用を過大評価するべきではないと思うよ。
大腸がんに関与するFn菌
ここまではFn菌の菌としての特徴を見てきました。何となくこの菌のイメージがつかめてきましたか？実は、Fn菌は歯周病や口臭といった口腔内の問題に限らず、様々な臓器で悪事を働くことが分かっています。
特に有名なものとして、大腸がんの関与が示唆される研究をいくつかご紹介しましょう。
二つの研究グループが腫瘍組織でFn菌を発見
転機になったのは2012年です。CastellarinらとKosticらの二つの研究グループが、ほぼ同時期に、大腸がん組織では対応する非腫瘍組織よりFn菌の配列が多いと報告しました。前者は99人の検体で定量PCRによる確認も行い、後者はゲノム解析から同じ関連を示しました。[12,13]
この段階で分かったのは「腫瘍にFn菌が多い」ということです。Fn菌ががんを作ったのか、腫瘍の環境がFn菌を呼び込んだのか、あるいは両方なのかは、検出研究だけでは決まりません。そこで、その後の研究は「どうやって腫瘍へ結合し、腫瘍細胞へ何をするのか」に進みました。
FadAは増殖シグナルへ、Fap2は腫瘍への定着へ
2013年、Rubinsteinらは、Fn菌のFadAが大腸上皮細胞のEカドヘリンに結合し、βカテニン経路を活性化して、炎症や細胞増殖に関わる遺伝子発現を変化させることを細胞・動物実験で示しました。[14]
2016年には、Abedらが別の接着因子Fap2に注目しました。大腸腺がんではGal-GalNAcという糖鎖が多く発現し、Fap2がこれを目印に結合します。Fap2を欠くFn菌では、がん細胞やマウス腫瘍への結合が低下しました。口腔内でPg菌との結合に使われる分子が、腫瘍への「住所認識」にも使われていたわけです。[15]
腫瘍に多い特定クレードの絞り込み
2024年のNature論文では、口腔由来株と大腸がん由来株を比較した結果、従来F. nucleatum subsp. animalisと呼ばれていた系統が、C1とC2という二つのクレードに分かれることが示されました。そのうち大腸がん組織で選択的に多かったのはFna C2です。Fna C2を投与したマウスでは腸管腺腫が増え、代謝にも変化がみられました。[16]
この発見は、「Fn菌という菌種全体が同じように大腸がんへ関わる」という見方を修正しました。現在は、どの亜種・クレード・菌株が、どの患者の腫瘍に定着しやすいのかを調べる段階へ進んでいます。
腫瘍から見つかるだけでなく、結合する分子や菌株差まで分かってきているんですね。
Fn菌は腫瘍の進展を助ける因子の一つと考えられてる。もちろん、Fn菌だけで大腸がんが決まるわけではないけどね。Fn菌を調べたり除菌したりすることが標準診療になったわけではないから、そこは間違えないように。
他領域における研究
口腔外で比較的古くから研究されているのが、妊娠に関係する感染です。2004年のマウス実験では、血流へ入れたFn菌が胎盤で増殖し、早産や死産を引き起こしました。ヒトでも羊水、胎盤、胎児組織などからFn菌が検出された症例報告や観察研究があり、血行性に口腔から胎盤へ到達する経路が研究されています。[17,18]
炎症性腸疾患、とくにクローン病や潰瘍性大腸炎では、便・粘膜中のFn菌増加を示す研究と、上皮バリアや炎症反応を調べる基礎研究があります。食道がん、口腔・咽頭がん、膵がんなどでも腫瘍内のFn菌が調べられています。心血管疾患、関節リウマチ、神経疾患との関連を扱う研究もあります。[18]
ただし、これらの研究から分かっている範囲にはけっこう差があります。例えば、大腸がんでは、ヒト腫瘍での再現性のある検出、予後との関連、細胞・動物での機序、腫瘍に適応したクレードの同定まで進んでいます。また、妊娠関連でも血行性移行の機序研究があります。一方、そのほかの多くの疾患では患者群での関連や基礎実験を積み重ねている途中であり、今後新たに分かってくることもあるかもしれません。
まとめ
ここまで見てきたように、Fn菌は単に毒素を出すだけの菌ではありません。さまざまな菌をつないでバイオフィルムを形づくり、自らも多様な代謝産物をつくり、さらには口腔を離れた場所でも病態に関わることがあります。
歯周病や口腔内細菌叢を少し深く理解しようとすると、Fn菌はなかなか避けて通れない存在です。
歯科関係者にとっては釈迦に説法だったかもしれませんが、看護師やSTにも、歯周病を「歯ぐきの病気」で終わらせず、その背景にある細菌やバイオフィルムまで含めて知ってほしいと思っています。
この記事が、そのきっかけの一つになればうれしいです。一緒に口腔ケアがんばろうぜ。
参考文献
- Brennan CA, Garrett WS. Fusobacterium nucleatum—symbiont, opportunist and oncobacterium. Nat Rev Microbiol. 2019;17(3):156-166. doi: 10.1038/s41579-018-0129-6
- Zepeda-Rivera MA, Dewhirst FE, Bullman S, Johnston CD. Addressing controversy in Fusobacterium nomenclature: what exactly does “F. nucleatum” refer to? Gut Microbes. 2025;17(1):2514797. doi: 10.1080/19490976.2025.2514797
- Gursoy UK, Pöllänen M, Könönen E, Uitto VJ. Biofilm formation enhances the oxygen tolerance and invasiveness of Fusobacterium nucleatum in an oral mucosa culture model. J Periodontol. 2010;81(7):1084-1091. doi: 10.1902/jop.2010.090664
- Kaplan CW, Lux R, Haake SK, Shi W. The Fusobacterium nucleatum outer membrane protein RadD is an arginine-inhibitable adhesin required for inter-species adherence and the structured architecture of multispecies biofilm. Mol Microbiol. 2009;71(1):35-47. doi: 10.1111/j.1365-2958.2008.06503.x
- Coppenhagen-Glazer S, Sol A, Abed J, Naor R, Zhang X, Han YW, et al. Fap2 of Fusobacterium nucleatum is a galactose-inhibitable adhesin involved in coaggregation, cell adhesion, and preterm birth. Infect Immun. 2015;83(3):1104-1113. doi: 10.1128/IAI.02838-14
- Fardini Y, Wang X, Témoin S, Nithianantham S, Lee D, Shoham M, et al. Fusobacterium nucleatum adhesin FadA binds vascular endothelial cadherin and alters endothelial integrity. Mol Microbiol. 2011;82(6):1468-1480. doi: 10.1111/j.1365-2958.2011.07905.x
- Metzger Z, Blasbalg J, Dotan M, Tsesis I, Weiss EI. Characterization of coaggregation of Fusobacterium nucleatum PK1594 with six Porphyromonas gingivalis strains. J Endod. 2009;35(1):50-54. doi: 10.1016/j.joen.2008.09.016
- Pianotti R, Lachette S, Dills S. Desulfuration of cysteine and methionine by Fusobacterium nucleatum. J Dent Res. 1986;65(6):913-917. doi: 10.1177/00220345860650061101
- Gomes BP, Pinheiro ET, Gadê-Neto CR, Sousa EL, Ferraz CC, Zaia AA, et al. Microbiological examination of infected dental root canals. Oral Microbiol Immunol. 2004;19(2):71-76. doi: 10.1046/j.0902-0055.2003.00116.x
- Brook I, Yocum P, Shah K. Surface vs core-tonsillar aerobic and anaerobic flora in recurrent tonsillitis. JAMA. 1980;244(15):1696-1698. doi: 10.1001/jama.1980.03310150032024
- Li X, Zhang S, Sheng H, Zhen Y, Wu B, Li Z, et al. Oral Fusobacterium nucleatum resists the acidic pH of the stomach due to membrane erucic acid synthesized via enoyl-CoA hydratase-related protein FnFabM. J Oral Microbiol. 2025;17(1):2453964. doi: 10.1080/20002297.2025.2453964
- Castellarin M, Warren RL, Freeman JD, Dreolini L, Krzywinski M, Strauss J, et al. Fusobacterium nucleatum infection is prevalent in human colorectal carcinoma. Genome Res. 2012;22(2):299-306. doi: 10.1101/gr.126516.111
- Kostic AD, Gevers D, Pedamallu CS, Michaud M, Duke F, Earl AM, et al. Genomic analysis identifies association of Fusobacterium with colorectal carcinoma. Genome Res. 2012;22(2):292-298. doi: 10.1101/gr.126573.111
- Rubinstein MR, Wang X, Liu W, Hao Y, Cai G, Han YW. Fusobacterium nucleatum promotes colorectal carcinogenesis by modulating E-cadherin/β-catenin signaling via its FadA adhesin. Cell Host Microbe. 2013;14(2):195-206. doi: 10.1016/j.chom.2013.07.012
- Abed J, Emgård JEM, Zamir G, Faroja M, Almogy G, Grenov A, et al. Fap2 mediates Fusobacterium nucleatum colorectal adenocarcinoma enrichment by binding to tumor-expressed Gal-GalNAc. Cell Host Microbe. 2016;20(2):215-225. doi: 10.1016/j.chom.2016.07.006
- Zepeda-Rivera M, Minot SS, Bouzek H, Wu H, Blanco-Míguez A, Manghi P, et al. A distinct Fusobacterium nucleatum clade dominates the colorectal cancer niche. Nature. 2024;628(8007):424-432. doi: 10.1038/s41586-024-07182-w
- Han YW, Redline RW, Li M, Yin L, Hill GB, McCormick TS. Fusobacterium nucleatum induces premature and term stillbirths in pregnant mice: implication of oral bacteria in preterm birth. Infect Immun. 2004;72(4):2272-2279. doi: 10.1128/IAI.72.4.2272-2279.2004
- Fan Z, Tang P, Li C, Yang Q, Xu Y, Su C, et al. Fusobacterium nucleatum and its associated systemic diseases: epidemiologic studies and possible mechanisms. J Oral Microbiol. 2023;15(1):2145729. doi: 10.1080/20002297.2022.2145729
コメント